Nghiên cứu quy trình tổng hợp dexamethason acetat (micronized) từ 9α-hydroxy androstendion

Trên thế giới các dược phẩm gốc steroid, nhất là hormon corticoid bắt đầu được sản xuất từ những năm 1950. Quy mô lớn nhất sản xuất hormon steroid tổng hợp là ở Mỹ. Năm 1990, tại Mỹ, tiêu thụ các dược phẩm corticoid là 400 triệu đô la chiếm hơn 7% so với các dược phẩm nói chung. Trung bình hàng năm mức độ tăng trưởng sản xuất hocmon steroid khoảng 20%. Sự tăng nhanh tốc độ tiêu thụ sản xuất các thuốc hocmon steroid có liên quan đến các thành tựu của y học cho phép mở rộng đáng kể sử dụng chúng trong thực tiễn chữa bệnh. Nhu cầu tiêu thụ dược phẩm corticoid trên thế giới là rất lớn và có khuynh hướng ngày càng tăng. Trước đây, các dược phẩm có gốc steroid được sản xuất từ diosgenin, solasodin, một số nước sử dụng axit mật và hecogenin nhưng xu hướng chung đang chuyển sang dùng phytosterol vì giá thành rẻ do thu hồi từ phế phụ thải công nghiệp chế biến nông lâm sản như phế thải công nghiệp bột giấy, phụ thải công nghiệp mía đường, phụ thải công nghiệp tinh luyện dầu đậu tương. Dexamethason, dexamethason acetat là glucocorticoid có hoạt tính chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Về hoạt lực chống viêm, dexamethason mạnh hơn hydrocortison 30 lần, mạnh hơn prednisolon 7 lần. Dexamethason được dùng để điều trị các bệnh mà corticosteroid được chỉ định (trừ suy tuyến thượng thận) như sốc do chảy máu, do chấn thương, do phẫu thuật, hoặc do nhiễm khuẩn, phù não do u não, các bệnh viêm khớp và mô mềm như viêm khớp dạng thấp, điều trị ngắn ngày dị ứng cấp tính tự khỏi, như phù thần kinh mạch, hoặc các giai đoạn cấp, nặng lên của các bệnh dị ứng mạn tính, như hen phế quản hoặc bệnh huyết thanh. Dùng dexamethason phải kết hợp với điều trị kháng sinh toàn thân và các biện pháp hỗ trợ, khi cần. Dexamethason cũng được dùng tại chỗ để bôi vào kết mạc, ống tai ngoài hoặc niêm mạc mũi để điều trị triệu chứng viêm hay dị ứng ở ống tai ngoài hoặc mắt. Các bệnh nhân ung thư đang trải qua đợt hóa trị liệu sử dụng dexamethason để chống lại tác dụng phụ của việc điều trị khối u. Dexamethason có thể làm tăng thêm hiệu quả chống nôn ói của cơ quan thụ cảm 5-HT3; với bệnh u não dexamethason được sử dụng để chóng lại sự phát triển của quá trình giữ nước trong tế bào (gây phù thũng), nó cũng có thể nén ép và thu nhỏ một cách ngẫu nhiên cấu trúc não…Dexamethason cũng được sử dụng như một tác nhân hóa trị liệu trong điều trị các bệnh ác tính liên quan đến máu đặc biệt là trong điều trị ung thư bạch cầu, trong đó dexamethason được sử dụng riêng lẻ hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác như thalidomide, lenalidomide hoặc một hỗn hợp của adriamycin và vincristin.

Tình hình nghiên cứu, sản xuất và tiêu thụ dược phẩm gốc steroid ở Việt Nam Mặc dù không có số liệu thống kê chính xác, nhưng có thể nói cho đến nay, Việt Nam phải nhập khẩu toàn bộ các loại thuốc có gốc steroid với những khoản ngoại tệ rất lớn dochưa có nguyên liệu đầuvà công nghệ tổng hợp. Nhận thức được tầm quan trọng của vấn đề nguyên liệu cho công nghiệp sản xuất các dược phẩm steroid, ngay từ những năm bảy mươi của thế kỷ trước, Viện Hoá học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam và Bộ Y tế đã ra sức tìm kiếm nguồn nguyên liệu diosgenin và solasodin từ cây cỏ Việt Nam. Kết quả là sau nhiều năm điều tra sàng lọc không chỉ ra được cây nào có thể làm nguyên liệu vì hàm lượng hoạt chất quá thấp. Cây Solanum di thực từ Liên Xô cũ vào Việt Nam trồng thử ở Lâm Đồng nhưng dần bị thoái hoá. Một vài cây Dioscorea lấy giống từ Mê-hi-cô, vụ đầu tiên cho hàm lượng diosgenin khá (khoảng 5% tính theo củ khô), vì vậy Bộ Y tế đã có chương trình quốc gia "Di thực, gieo trồng Dioscorea, chiết xuất và chuyển hoá diosgenin đến các loại thuốc gốc steroid". Tuy nhiên từ năm 1990 đến nay không thấy tiếp tục đề tài này và chưa đưa vào sản xuất được loại thuốc nào, có lẽ chính vì xu hướng chung trên thế giới đang chuyển sang nguyên liệu mới tiên tiến phytosterol dồi dào giá rẻ. Lần đầu tiên, chính phủ đã phê duyệt Chương trình Hóa- Dược quốc gia 2007- 2020, trong đó đã phê duyệt nội dung chiết xuất phytosterol từ phụ thải công nghiệp tinh luyện dầu đậu tương và nghiên cứu tổng hợp một vài thuốc gốc steroid từ phytosterol. Không còn nghi ngờ gì nữa, phytosterol là nguyên liệu đầu mới đối với thế giới, là dồi dào tiềm năng, cơ hội và là thế mạnh của Việt Nam trong công nghiệp sản xuất dược phẩm steroid trong thời gian tới. Như trên đã nói, phytosterol có thể được thu hồi từ phế phụ thải công nghiệp sản xuất bột giấy, công nghiệp mía đường và công nghiệp tinh luyện dầu đậu tươngba ngành sản xuất lớn của Việt Nam. Đậu tương là ngũ cốc quan trọng thứ ba của Việt Nam đang được chính phủ khuyến khích gieo trồng phát triển, sản lượng hàng trăm ngàn tấn/ năm và tăng nhiều chục phần trăm/ năm. Cho đến nay nhóm đề tài chưa được biết có nơi nào khác ngoài Viện Hoá học- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam có nghiên cứu liên quan đến đề tài phytosterol cả về chiết xuất tinh chế, chuyển hóa vi sinh và hóa học.

Trước thực tế trên, nhóm nghiên cứu đề tài do PGS.TS. Lưu Đức Huy, Viện Hóa Học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, làm chủ nhiệm đã tiến hành thực hiện đề tài: "Nghiên cứu quy trình tổng hợp dexamethason acetat(micronized) từ 9αhydroxy androstendion" với mục tiêu xây dựng được quy trình ổn định tổng hợp dexamethason acetat(micronized) từ 9α-hydroxy androstendion quy mô 50 g/mẻ đạt tiêu chuẩn USP36 .

Sau 36 tháng (từ tháng 6/2015 đến tháng 7/2018) thực hiện đề tài, các kết quả thu được như sau:

1. Đã nghiên cứu thành công quy trình ổn định tiên tiến tổng hợp dexamethason acetat (micronized) từ 9α-hydroxy androstendion ở quy mô phòng thí nghiệm 50 g/mẻ. Hiệu suất đạt trung bình ≥ 80%/giai đoạn; hiệu suất chung ~ 23-25%

2. Cấu trúc của chất đầu, các sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối được nghiên cứu chứng minh như dự kiến bằng các phương pháp phổ hiện đại IR, MS, NMR.

3. Đã tổng hợp được 530g dexamethason acetat (micronized) từ 9α-hydroxy mẫu theo quy trình đã được nghiên cứu hoàn thiện.

4. Đã kiểm nghiệm dexamethason acetat (micronized) tổng hợp được đạt tiêu chuẩn USP36 đối với 3 mẫu của 3 mẻ độc lập và một mẫu được tạo thành bằng cách trộn đều lượng bằng nhau sản phẩm của 7 mẻ còn lại, độ ổn định ≥ 24 tháng ở 20 độ C.

5. Sản phẩm mẫu dexamethason acetat (micronized) có LD50 thấp hơn so với mẫu chưa được tạo micronized, cụ thể là:

+) LD50 đối với dexamethasone acetat micronized:

 - Kết quả xác định LD50 trên chuột nhắt trắng: Dựa vào số chuột chết trong vòng 72 giờ: Dexamethasone acetat (micronized) có LD50 trong khoảng 2000- 5000 mg/kg. Dựa vào số chuột chết trong vòng 14 ngày: Dexamethasone acetat (micronized) có LD50 trong khoảng 300- 2000 mg/kg.

- Kết quả xác định LD50 trên chuột cống trắng: Dựa vào số chuột chết trong 72 giờ: Dexamethasone acetat (micronized) có LD50 trong khoảng 300- 2000 mg/kg. Dựa vào số chuột chết trong 14 ngày: Dexamethasone acetat (micronized)có LD50 trong khoảng 50- 300 mg/kg.

+) LD50 đối với dexamethasone acetat chưa được tạo micronized:

- Kết quả xác định LD50 trên chuột nhắt trắng: Dựa vào số chuột chết trong vòng 72 giờ: Dexamethasone acetat (tinh thể) có LD50 trong khoảng 2000- 5000 mg/kg. Dựa vào số chuột chết trong vòng 14 ngày: Dexamethasone acetat (tinh thể) có LD50 trong khoảng 2000- 5000 mg/kg.

6. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn chỉ ra rằng: Chế phẩm dexamethason acetat nghiên cứu không gây ảnh hưởng lên các chỉ số huyết học, các thông số hóa sinh, không thể hiện các dấu hiệu của độc tính trên mô bệnh học gan, thận khi dùng liều lặp lại 28 ngày trên chuột cống trắng với các mức liều thử 0,21 mg/kg/ngày (liều tương đương liều dùng trên người) và 0,63 mg/kg/ngày (liều gấp 3 lần liều dung trên người).

Như vậy, nhóm đề tài đã xây dựng được quy trình ổn định tổng hợp dexamethason acetat micronized quy mô 50 g/mẻ từ 9α- hydroxy androstendion đạt tiêu chuẩn USP36 với hiệu suất trung bình ≥ 80%/ giai đoạn, hiệu suất tổng đạt 23-25%. Nghiên cứu được độ ổn định của sản phẩm dexamethason acetat micronized ở điều kiện lão hóa cấp tốc ≥ 24 tháng ở điều kiện bảo quản 20 độ C. Độ an toàn (độc tính cấp và bán trường diễn) của sản phẩm dexamethason acetat micronized và của dạng tinh thể là an toàn để làm thuốc.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 15448/2018) tại Cục Thông tin Khoa học và Công nghệ Quốc gia.

P.T.T (NASATI)

Tin khác


 

 

Liên kết website Liên kết website

  Cổng Thông tin điện tử  SỞ KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ TỈNH NGHỆ AN


Cơ quan chủ quản: Sở Khoa học và Công nghệ tỉnh Nghệ An. 

Số 75 Nguyễn Thị Minh Khai, TP. Vinh, Nghệ An

Điện thoại: 02383.844500 - Fax: 02383.598478

Email: khcn@khcn.nghean.gov.vn


Cơ quan thiết lập: Trung tâm Thông tin KHCN và Tin học Nghệ An
Số 75A Nguyễn Thị Minh Khai, TP. Vinh, Nghệ An
Điện thoại: 02383.837448 - 02383566380.   Email: webkhcnnghean@gmail.com
Người chịu trách nhiệm: Võ Hải Quang, Giám đốc TT Thông tin KHCN và Tin học Nghệ An
Giấy phép thiết lập số: 23/GP-TTĐT ngày 28/3/2017 do Sở TT&TT Nghệ An cấp

 

 

@ Ghi rõ nguồn ngheandost.gov.vn khi phát hành lại thông tin từ website này.