HỘI ĐỒNG BIÊN TẬP

Cổng Thông tin khoa học công nghệ Nghệ An


BẢN BIÊN TẬP


Người biên tập:
Tên bài: "Viết lại" hiểu biết về con đường gây bệnh Parkinson
Nội dung:

TS. Nguyễn Ngọc Thành (Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall, Úc) và các cộng sự đã khám phá ra một bí ẩn lâu nay về cách một protein loại bỏ các ty thể bị hư hại khỏi cơ thể. Phát hiện này có thể giúp các nhà khoa học tìm ra những phương pháp mới tiềm năng để điều trị bệnh Parkinson trong tương lai.

Là một loại rối loạn thoái hóa thần kinh, Parkinson đang ảnh hưởng đến cuộc sống của hơn 10 triệu người trên toàn thế giới. Dù các triệu chứng thường phát triển chậm trong nhiều năm và khác nhau ở mỗi người, (chẳng hạn như run, cứng chân tay), cũng như không gây tử vong, song căn bệnh này có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng như mất khả năng nhận thức, trầm cảm, lo lắng, rối loạn giấc ngủ, đau đớn,...
Cho đến nay, “con đường” dẫn đến căn bệnh gây ảnh hưởng nặng nề cho cuộc sống của bệnh nhân này vẫn còn nhiều điểm bí ẩn mà các nhà khoa học chưa hiểu hết được. Một trong những bí ẩn ấy là cơ chế loại bỏ ty thể bị suy yếu ra khỏi cơ thể của một protein có tên Optineurin - loại protein có rất nhiều ở trong tế bào não của người. Bài toán chưa có lời giải này đã thôi thúc TS. Nguyễn Ngọc Thành và các cộng sự đi tìm câu trả lời, và mới đây kết quả nghiên cứu đã được nhóm công bố trong bài báo “Unconventional initiation of PINK1/Parkin mitophagy by Optineurin” trên tạp chí Molecular Cell.

Con đường chưa được khai phá

Mặc dù ty thể đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra năng lượng để tế bào của chúng ta thực hiện các chức năng khác nhau, song khi bị tổn thương, chúng có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức năng tế bào và góp phần gây ra nhiều bệnh khác nhau, trong đó có Parkinson.

Molecular Cell (2023). DOI: 10.1016/j.molcel.2023.04.021
Molecular Cell (2023). DOI: 10.1016/j.molcel.2023.04.021

Thông thường, các ty thể hư hại sẽ bị loại bỏ và “tái chế” thông qua quy trình xử lý rác thải của cơ thể được gọi là tự thực bào. Trong đó, PINK1 và Parkin là hai protein có vai trò quan trọng đối với quá trình này, chịu trách nhiệm “đánh dấu” các ty thể có vấn đề. PINK1 hoạt động như một “trạm gác” bên trong ty thể, có nhiệm vụ theo dõi sức khỏe của chúng. Khi phát hiện vấn đề, protein này sẽ kích hoạt Parkin, đánh dấu các ty thể bị hư hỏng để loại bỏ sau đó. Khi hai protein trên bị đột biến, chúng sẽ gây ra sự tích tụ các ty thể hư hại trong não bộ, từ đó dẫn đến các triệu chứng về vận động như run, cứng khớp và khó cử động ở người mắc bệnh Parkinson
Quá trình xử lý các ty thể đã bị hư hại như vậy còn liên quan đến hai protein khác là Optineurin và NDP52 - hai protein điều hợp (adaptor) trong quá trình thực bào. Theo đó, PINK1 và Parkin làm việc cùng nhau để hướng dẫn cơ thể chúng ta tạo ra các ‘túi rác’ tế bào xung quanh ty thể bị hỏng, và tranh thủ sự giúp đỡ của hai protein Optineurin và NDP52 để bắt đầu quá trình này.

Cho đến nay, đã có rất nhiều nghiên cứu liên quan đến NDP52 và các nhà khoa học đã hiểu được cơ chế liên quan đến protein này trong quá trình tự thực bào. Song, “quá trình liên quan đến Optineurin lại vẫn chưa rõ ràng, có người nói là nó giống như NDP52, có người lại nói nó liên quan đến một protein khác”, TS. Nguyễn Ngọc Thành chia sẻ với Báo KH&PT. Trong khi đó, Optineurin lại có rất nhiều trong bộ não còn NDP52 lại có rất ít, “thế nên rõ ràng đối với các bệnh thoái hóa thần kinh như Parkinson hoặc Ahzeimer, việc tìm ra được cơ chế làm việc của Optineurin cũng như những điểm đặc biệt của nó để nhắm đích lại càng trở nên cần thiết hơn”, anh cho biết.

TS. Nguyễn Ngọc Thành (trái) và PGS. Michael Lazarou. Ảnh: Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall
TS. Nguyễn Ngọc Thành (trái) và PGS. Michael Lazarou. Ảnh: Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall
Nhưng nếu vai trò của Optineurin quan trọng như vậy, tại sao đến nay chưa có nhiều nghiên cứu về cơ chế của protein này trong quá trình tự thực bào? “Cấu trúc 3D của protein này rất khác so với NDP52 và cả những protein khác trong tập hợp các protein điều hợp, do đó rất khó để có thể so sánh. Thêm vào đó, muốn tìm ra cơ chế liên quan đến Optineurin thì phải tách riêng được protein này với protein NDP52, nếu để lẫn lộn vào nhau thì sẽ rất khó để tìm ra cơ chế”, trong khi đây cũng chính là điểm thách thức nhất trong nghiên cứu này, TS. Ngọc Thành giải thích.

Nhờ nảy sinh ý tưởng từ một thí nghiệm trước đó, TS. Ngọc Thành và nhóm nghiên cứu đã tìm ra được cách thức để tách riêng hai protein cũng như ứng dụng công nghệ CRISPR/Cas9 để tạo các dòng tế bào. Kết quả cho thấy, Optineurin loại bỏ ty thể bị tổn thương bằng cách liên kết với một loại enzyme có tên TBK1. Từ đó, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng TBK1 tiếp tục kích hoạt một cỗ máy tế bào cụ thể, là chìa khóa để tạo ra các túi rác xung quanh ty thể bị hỏng. Phát hiện này cũng giúp nhóm nghiên cứu giải quyết được một bí ẩn thứ hai, đó là cơ chế của Optineurin thực sự khác với NDP52: trong khi NDP52 không cần đến TBK1 thì Optineurin bắt buộc phải có TBK1 mới làm việc được.

“Cho đến khi có nghiên cứu này, vai trò chính xác của Optineurin trong việc bắt đầu quá trình xử lý rác thải của cơ thể chúng ta vẫn chưa được biết rõ”, PGS. Michael Lazarou - Trưởng phòng thí nghiệm thuộc Bộ phận Tín hiệu Ubiquitin của Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall - cho biết trong thông cáo báo chí của Viện. Theo PGS. Michael Lazarou, phát hiện mới của nhóm nghiên cứu đã lấp đầy lỗ hổng kiến ​​thức quan trọng, làm thay đổi hiểu biết của chúng ta về con đường tế bào ở bệnh Parkinson. “Mặc dù có nhiều protein liên kết các vật liệu tế bào bị hỏng với bộ máy xử lý rác thải của cơ thể, nhưng chúng tôi phát hiện ra rằng Optineurin thực hiện điều này theo một cách rất độc đáo, không giống bất kỳ cách thức nào khác mà chúng tôi từng thấy từ các protein tương tự”.

Phát hiện này rất có ý nghĩa vì bộ não con người dựa vào Optineurin để phân hủy ty thể của nó thông qua hệ thống xử lý rác do PINK1 và Parkin điều khiển. Việc hiểu được Optineurin thực hiện điều này như thế nào sẽ cung cấp một bộ khung về cách thức mà chúng ta có thể nhắm mục tiêu vào quá trình thực bào cũng như ngăn ngừa sự tích tụ của ty thể bị hư hại trong tế bào thần kinh khi con người già đi.

Mở ra triển vọng cho các phương pháp điều trị mới

“Các protein khác không cần TBK1 để giúp chúng kích hoạt quá trình này, do đó Optineurin thực sự là một ngoại lệ trong cơ chế loại bỏ ty thể ở cơ thể của chúng ta”, TS. Ngọc Thành cho biết. “Từ kết quả này, chúng tôi có thể xem xét các đặc điểm của ‘con đường’ liên quan đến TBK1 như một mục tiêu phát triển thuốc tiềm năng. Đây là một bước tiến quan trọng trong việc tìm kiếm các phương pháp mới điều trị bệnh Parkinson”, anh nói thêm.

Theo nhóm nghiên cứu, mục tiêu cuối cùng là tìm ra cách tăng mức độ thực bào PINK1/Parkin trong cơ thể - đặc biệt là não - để có thể loại bỏ các ty thể bị hư hại một cách hiệu quả hơn. “Chúng tôi cũng hy vọng có thể thiết kế một phân tử có thể bắt chước chức năng của Optineurin để có thể loại bỏ ty thể bị hư hại ngay cả khi không có PINK1 hoặc Parkin”, TS. Ngọc Thành cho biết. “Vì Optineurin rất quan trọng trong việc kích hoạt hệ thống xử lý rác thải trong não của chúng ta, phân tử này có thể ngăn chặn sự tích tụ của các ty thể bị tổn thương ở khu vực này - nơi là tiền đề gây ra bệnh Parkinson”.

Mặc dù phải mất nhiều năm nữa thì nghiên cứu mới có thể ứng dụng lâm sàng, song theo TS. Ngọc Thành, khám phá này đã đặt nền móng để các nhà khoa học hiểu cách thức hoạt động của Optineurin cũng như khẳng định tiềm năng của con đường này như một mục tiêu điều trị trong tương lai.

“Bước tiếp theo của chúng tôi là hợp tác với Trung tâm Bệnh Parkinson của Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall để xác thực những phát hiện của chúng tôi trong hệ thống mô hình thần kinh nhằm hiểu lý do tại sao Optineurin hoạt động theo cách này. Kết quả ấy sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn nữa về cách chúng tôi có thể nhắm mục tiêu Optineurin và TBK1 để đem lại nhiều lựa chọn điều trị hiệu quả hơn cho những người có đột biến PINK1/Parkin trong tương lai”, TS. Ngọc Thành cho biết.

Ý nghĩa của nghiên cứu này không chỉ dừng lại ở những phương pháp điều trị trong thời gian tới mà còn ở những bài học mà nhóm của TS. Ngọc Thành rút ra sau quá trình nghiên cứu. “Khi nhắm đến một quá trình nào đó trong mô hay tế bào, tôi nghĩ điều quan trọng là chúng ta phải xác định được mô hay tế bào đó có liên quan đến những ‘con đường’ nào. Chẳng hạn như muốn trị tế bào ung thư thì phải nhắm đến nhiều con đường bệnh khác nhau, chứ nếu chỉ nhắm đến một con đường duy nhất thì sẽ không hiệu quả”, TS. Ngọc Thành nhận định. “Hơn nữa, trong quá trình trị bệnh, có thể khi mình trị được một nhánh của nó thì nhánh kia lại trở nên trội hơn. Do đó, phải xem xét phương pháp nào hiệu quả nhất”.

Từ góc nhìn của anh, “điểm mấu chốt mà những người nghiên cứu về sinh học tế bào và cả những người làm thí nghiệm lâm sàng cần quan tâm, đó là cần phải nhìn rộng hơn, và phải tìm hiểu xem có bao nhiêu quá trình tham gia và ảnh hưởng đến kết quả cuối cùng của tế bào”.





NHUẬN BÚT


Tác giả:
Tiêu đề: "Viết lại" hiểu biết về con đường gây bệnh Parkinson
Ngày xuất bản: Thứ năm - 07/09/2023 21:48
Nội dung:

TS. Nguyễn Ngọc Thành (Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall, Úc) và các cộng sự đã khám phá ra một bí ẩn lâu nay về cách một protein loại bỏ các ty thể bị hư hại khỏi cơ thể. Phát hiện này có thể giúp các nhà khoa học tìm ra những phương pháp mới tiềm năng để điều trị bệnh Parkinson trong tương lai.

Là một loại rối loạn thoái hóa thần kinh, Parkinson đang ảnh hưởng đến cuộc sống của hơn 10 triệu người trên toàn thế giới. Dù các triệu chứng thường phát triển chậm trong nhiều năm và khác nhau ở mỗi người, (chẳng hạn như run, cứng chân tay), cũng như không gây tử vong, song căn bệnh này có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng như mất khả năng nhận thức, trầm cảm, lo lắng, rối loạn giấc ngủ, đau đớn,...
Cho đến nay, “con đường” dẫn đến căn bệnh gây ảnh hưởng nặng nề cho cuộc sống của bệnh nhân này vẫn còn nhiều điểm bí ẩn mà các nhà khoa học chưa hiểu hết được. Một trong những bí ẩn ấy là cơ chế loại bỏ ty thể bị suy yếu ra khỏi cơ thể của một protein có tên Optineurin - loại protein có rất nhiều ở trong tế bào não của người. Bài toán chưa có lời giải này đã thôi thúc TS. Nguyễn Ngọc Thành và các cộng sự đi tìm câu trả lời, và mới đây kết quả nghiên cứu đã được nhóm công bố trong bài báo “Unconventional initiation of PINK1/Parkin mitophagy by Optineurin” trên tạp chí Molecular Cell.

Con đường chưa được khai phá

Mặc dù ty thể đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra năng lượng để tế bào của chúng ta thực hiện các chức năng khác nhau, song khi bị tổn thương, chúng có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức năng tế bào và góp phần gây ra nhiều bệnh khác nhau, trong đó có Parkinson.

Molecular Cell (2023). DOI: 10.1016/j.molcel.2023.04.021
Molecular Cell (2023). DOI: 10.1016/j.molcel.2023.04.021

Thông thường, các ty thể hư hại sẽ bị loại bỏ và “tái chế” thông qua quy trình xử lý rác thải của cơ thể được gọi là tự thực bào. Trong đó, PINK1 và Parkin là hai protein có vai trò quan trọng đối với quá trình này, chịu trách nhiệm “đánh dấu” các ty thể có vấn đề. PINK1 hoạt động như một “trạm gác” bên trong ty thể, có nhiệm vụ theo dõi sức khỏe của chúng. Khi phát hiện vấn đề, protein này sẽ kích hoạt Parkin, đánh dấu các ty thể bị hư hỏng để loại bỏ sau đó. Khi hai protein trên bị đột biến, chúng sẽ gây ra sự tích tụ các ty thể hư hại trong não bộ, từ đó dẫn đến các triệu chứng về vận động như run, cứng khớp và khó cử động ở người mắc bệnh Parkinson
Quá trình xử lý các ty thể đã bị hư hại như vậy còn liên quan đến hai protein khác là Optineurin và NDP52 - hai protein điều hợp (adaptor) trong quá trình thực bào. Theo đó, PINK1 và Parkin làm việc cùng nhau để hướng dẫn cơ thể chúng ta tạo ra các ‘túi rác’ tế bào xung quanh ty thể bị hỏng, và tranh thủ sự giúp đỡ của hai protein Optineurin và NDP52 để bắt đầu quá trình này.

Cho đến nay, đã có rất nhiều nghiên cứu liên quan đến NDP52 và các nhà khoa học đã hiểu được cơ chế liên quan đến protein này trong quá trình tự thực bào. Song, “quá trình liên quan đến Optineurin lại vẫn chưa rõ ràng, có người nói là nó giống như NDP52, có người lại nói nó liên quan đến một protein khác”, TS. Nguyễn Ngọc Thành chia sẻ với Báo KH&PT. Trong khi đó, Optineurin lại có rất nhiều trong bộ não còn NDP52 lại có rất ít, “thế nên rõ ràng đối với các bệnh thoái hóa thần kinh như Parkinson hoặc Ahzeimer, việc tìm ra được cơ chế làm việc của Optineurin cũng như những điểm đặc biệt của nó để nhắm đích lại càng trở nên cần thiết hơn”, anh cho biết.

TS. Nguyễn Ngọc Thành (trái) và PGS. Michael Lazarou. Ảnh: Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall
TS. Nguyễn Ngọc Thành (trái) và PGS. Michael Lazarou. Ảnh: Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall
Nhưng nếu vai trò của Optineurin quan trọng như vậy, tại sao đến nay chưa có nhiều nghiên cứu về cơ chế của protein này trong quá trình tự thực bào? “Cấu trúc 3D của protein này rất khác so với NDP52 và cả những protein khác trong tập hợp các protein điều hợp, do đó rất khó để có thể so sánh. Thêm vào đó, muốn tìm ra cơ chế liên quan đến Optineurin thì phải tách riêng được protein này với protein NDP52, nếu để lẫn lộn vào nhau thì sẽ rất khó để tìm ra cơ chế”, trong khi đây cũng chính là điểm thách thức nhất trong nghiên cứu này, TS. Ngọc Thành giải thích.

Nhờ nảy sinh ý tưởng từ một thí nghiệm trước đó, TS. Ngọc Thành và nhóm nghiên cứu đã tìm ra được cách thức để tách riêng hai protein cũng như ứng dụng công nghệ CRISPR/Cas9 để tạo các dòng tế bào. Kết quả cho thấy, Optineurin loại bỏ ty thể bị tổn thương bằng cách liên kết với một loại enzyme có tên TBK1. Từ đó, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng TBK1 tiếp tục kích hoạt một cỗ máy tế bào cụ thể, là chìa khóa để tạo ra các túi rác xung quanh ty thể bị hỏng. Phát hiện này cũng giúp nhóm nghiên cứu giải quyết được một bí ẩn thứ hai, đó là cơ chế của Optineurin thực sự khác với NDP52: trong khi NDP52 không cần đến TBK1 thì Optineurin bắt buộc phải có TBK1 mới làm việc được.

“Cho đến khi có nghiên cứu này, vai trò chính xác của Optineurin trong việc bắt đầu quá trình xử lý rác thải của cơ thể chúng ta vẫn chưa được biết rõ”, PGS. Michael Lazarou - Trưởng phòng thí nghiệm thuộc Bộ phận Tín hiệu Ubiquitin của Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall - cho biết trong thông cáo báo chí của Viện. Theo PGS. Michael Lazarou, phát hiện mới của nhóm nghiên cứu đã lấp đầy lỗ hổng kiến ​​thức quan trọng, làm thay đổi hiểu biết của chúng ta về con đường tế bào ở bệnh Parkinson. “Mặc dù có nhiều protein liên kết các vật liệu tế bào bị hỏng với bộ máy xử lý rác thải của cơ thể, nhưng chúng tôi phát hiện ra rằng Optineurin thực hiện điều này theo một cách rất độc đáo, không giống bất kỳ cách thức nào khác mà chúng tôi từng thấy từ các protein tương tự”.

Phát hiện này rất có ý nghĩa vì bộ não con người dựa vào Optineurin để phân hủy ty thể của nó thông qua hệ thống xử lý rác do PINK1 và Parkin điều khiển. Việc hiểu được Optineurin thực hiện điều này như thế nào sẽ cung cấp một bộ khung về cách thức mà chúng ta có thể nhắm mục tiêu vào quá trình thực bào cũng như ngăn ngừa sự tích tụ của ty thể bị hư hại trong tế bào thần kinh khi con người già đi.

Mở ra triển vọng cho các phương pháp điều trị mới

“Các protein khác không cần TBK1 để giúp chúng kích hoạt quá trình này, do đó Optineurin thực sự là một ngoại lệ trong cơ chế loại bỏ ty thể ở cơ thể của chúng ta”, TS. Ngọc Thành cho biết. “Từ kết quả này, chúng tôi có thể xem xét các đặc điểm của ‘con đường’ liên quan đến TBK1 như một mục tiêu phát triển thuốc tiềm năng. Đây là một bước tiến quan trọng trong việc tìm kiếm các phương pháp mới điều trị bệnh Parkinson”, anh nói thêm.

Theo nhóm nghiên cứu, mục tiêu cuối cùng là tìm ra cách tăng mức độ thực bào PINK1/Parkin trong cơ thể - đặc biệt là não - để có thể loại bỏ các ty thể bị hư hại một cách hiệu quả hơn. “Chúng tôi cũng hy vọng có thể thiết kế một phân tử có thể bắt chước chức năng của Optineurin để có thể loại bỏ ty thể bị hư hại ngay cả khi không có PINK1 hoặc Parkin”, TS. Ngọc Thành cho biết. “Vì Optineurin rất quan trọng trong việc kích hoạt hệ thống xử lý rác thải trong não của chúng ta, phân tử này có thể ngăn chặn sự tích tụ của các ty thể bị tổn thương ở khu vực này - nơi là tiền đề gây ra bệnh Parkinson”.

Mặc dù phải mất nhiều năm nữa thì nghiên cứu mới có thể ứng dụng lâm sàng, song theo TS. Ngọc Thành, khám phá này đã đặt nền móng để các nhà khoa học hiểu cách thức hoạt động của Optineurin cũng như khẳng định tiềm năng của con đường này như một mục tiêu điều trị trong tương lai.

“Bước tiếp theo của chúng tôi là hợp tác với Trung tâm Bệnh Parkinson của Viện Nghiên cứu Y học Walter và Eliza Hall để xác thực những phát hiện của chúng tôi trong hệ thống mô hình thần kinh nhằm hiểu lý do tại sao Optineurin hoạt động theo cách này. Kết quả ấy sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn nữa về cách chúng tôi có thể nhắm mục tiêu Optineurin và TBK1 để đem lại nhiều lựa chọn điều trị hiệu quả hơn cho những người có đột biến PINK1/Parkin trong tương lai”, TS. Ngọc Thành cho biết.

Ý nghĩa của nghiên cứu này không chỉ dừng lại ở những phương pháp điều trị trong thời gian tới mà còn ở những bài học mà nhóm của TS. Ngọc Thành rút ra sau quá trình nghiên cứu. “Khi nhắm đến một quá trình nào đó trong mô hay tế bào, tôi nghĩ điều quan trọng là chúng ta phải xác định được mô hay tế bào đó có liên quan đến những ‘con đường’ nào. Chẳng hạn như muốn trị tế bào ung thư thì phải nhắm đến nhiều con đường bệnh khác nhau, chứ nếu chỉ nhắm đến một con đường duy nhất thì sẽ không hiệu quả”, TS. Ngọc Thành nhận định. “Hơn nữa, trong quá trình trị bệnh, có thể khi mình trị được một nhánh của nó thì nhánh kia lại trở nên trội hơn. Do đó, phải xem xét phương pháp nào hiệu quả nhất”.

Từ góc nhìn của anh, “điểm mấu chốt mà những người nghiên cứu về sinh học tế bào và cả những người làm thí nghiệm lâm sàng cần quan tâm, đó là cần phải nhìn rộng hơn, và phải tìm hiểu xem có bao nhiêu quá trình tham gia và ảnh hưởng đến kết quả cuối cùng của tế bào”.





Bạn đã không sử dụng Site, Bấm vào đây để duy trì trạng thái đăng nhập. Thời gian chờ: 60 giây