Xác định được protein không thể tách rời cho sự phát triển của tinh trùng và khả năng sinh sản

Trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển của tinh trùng, một hiện tượng kỳ lạ xảy ra đó là: nhiễm sắc thể X và Y ngưng tụ thành những gói chặt chẽ và bị cô lập khỏi 44 nhiễm sắc thể còn lại. Nếu bất kỳ phần nào của quá trình này gặp trục trặc, các tế bào không thể trưởng thành thành tinh trùng. Mới đây, các nhà nghiên cứu tại UC Davis College of Biological Sciences đã xác định được mối liên hệ quan trọng trong quá trình này liên quan đến một loại protein ít được biết đến có tên ATF7IP2. Những phát hiện của nghiên cứu, được công bố trên tạp chí Genes & Development, có thể giúp làm sáng tỏ nguyên nhân gây vô sinh ở nam giới.

Khám phá này làm sáng tỏ thời điểm then chốt trong quá trình sản xuất tinh trùng cần thiết cho sức khỏe loài người chúng ta nhưng cũng tiềm ẩn nhiều nguy hiểm.

Satoshi Namekawa, giáo sư vi sinh học và di truyền phân tử, người đã đóng góp chính vào những phát hiện mới, cho biết: “Đây có thể là một yếu tố quan trọng để đảm bảo khả năng sinh sản của nam giới”.

Các tế bào tạo ra tinh trùng chứa 46 nhiễm sắc thể-hai bản sao của mỗi nhiễm sắc thể từ 1 đến 22, cộng với một nhiễm sắc thể giới tính, X và Y. Tinh trùng cuối cùng sẽ chỉ mang một nửa bộ-23 nhiễm sắc thể, bao gồm cả X hoặc Y. Trước khi chúng được phân chia, 22 bộ nhiễm sắc thể tương đồng sẽ ghép đôi và các đoạn ADN được hoán đổi giữa mỗi cặp. Sự tái tổ hợp này làm xáo trộn bộ gen, đảm bảo rằng thế hệ con người tiếp theo sẽ có các gen đa dạng quyết định khả năng kháng bệnh và có nhiều đặc điểm khác.

Nhưng sự tái hợp mang lại các nguy cơ rủi ro. ADN phải được cắt và nối lại hàng chục lần mà không mắc một lỗi nào. Nếu các nhiễm sắc thể bị lỗi được ghép đôi, cắt sai hoặc nối lại các đầu sai, phôi tạo thành có thể không phát triển hoặc con cái có thể bị thiếu gen hoặc có thêm bản sao, gây ra các bệnh di truyền.

Namekawa và các cộng sự đã dành nhiều năm nghiên cứu cách thức các tế bào dòng mầm (sản sinh ra tế bào tinh trùng và trứng) ngăn chặn điều này xảy ra. Ông và những người khác đã phát hiện ra rằng một nhóm protein được gọi là phản ứng phá hủy ADN (DDR) hướng dẫn quá trình này. Khi một người tiếp xúc với bức xạ, hóa chất hoặc bất kỳ thứ gì khác có thể phá vỡ ADN, DDR đảm bảo rằng các đầu lỏng lẻo được gắn lại một cách chính xác. DDR đóng vai trò tương tự trong quá trình tái tổ hợp, đảm bảo rằng các nhiễm sắc thể chỉ ghép đôi với cặp song sinh của chúng và các vết cắt được nối lại.

Kris Alavattam, tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Namekawa, hiện làm việc tại Trung tâm Ung thư Fred Hutchinson ở Seattle cho biết, không giống như các cặp nhiễm sắc thể khác, X và Y thực sự khác nhau, nếu hoán đổi các bộ phận, điều này có thể làm hỏng bộ gen.

Khi X và Y không thể khớp với nhau, DDR khiến chúng tập hợp lại thành một ngăn riêng, cách xa các nhiễm sắc thể khác. Điều này xảy ra khi enzyme SETDB1 biến đổi các cuộn protein mà ADN của nhiễm sắc thể X và Y quấn quanh, khiến nó đông lại thành một cấu trúc dày đặc gọi là dị nhiễm sắc. Kết quả là sự bất hoạt sẽ ngăn cản sự tái tổ hợp và làm im lặng các gen của X và Y vào đúng thời điểm để ngăn chúng can thiệp vào quá trình phân chia nhiễm sắc thể thành tế bào tinh trùng.

Vào năm 2016, Alavattam và Namekawa đã tìm kiếm mối liên hệ phân tử giữa DDR và sự bất hoạt của nhiễm sắc thể X và Y. Nó có thể là một trong hàng trăm protein, nhưng Alavattam và Namekawa nhận thấy rằng một loại protein ít được biết đến, có tên gọi là ATF7IP2, có nhiều trong các tế bào hình thành tinh trùng đang trải qua quá trình tái tổ hợp và hầu như không có ở tất cả các mô khác. Họ cũng biết rằng protein ATF7IP2 đôi khi gắn vào enzyme SETDB1. Nó gợi ý rằng ATF7IP2 có thể điều chỉnh SETDB1 và tuyển dụng nó vào nhiễm sắc thể X và Y.

Alavattam đã thực hiện các thí nghiệm để trả lời câu hỏi này vào năm 2020. Sau đó, Jasmine Esparza, sinh viên mới tốt nghiệp, đã gia nhập phòng thí nghiệm của Namekawa vào năm 2021 và tiếp tục các thí nghiệm. Cùng cộng tác còn có Ryuki Shimada làm việc tại phòng thí nghiệm của Kei-ichiro Ishiguro tại Đại học Kumamoto, Nhật Bản.

Trong công trình mới công bố, Alavattam, Namekawa và Esparza phát hiện chuột đực bị khuyết tật gen ATF7IP2 vẫn khỏe mạnh nhưng vô sinh, không có tinh trùng. Trong các tế bào trở thành tinh trùng, enzyme SETDB1 không biến đổi nhiễm sắc thể X và Y, do đó hai nhiễm sắc thể này không bị cô đặc thành chất dị nhiễm sắc. Cùng với nhau, những kết quả này cho thấy ATF7IP2 đóng vai trò không thể thiếu trong sự phát triển của tinh trùng và cần thiết cho khả năng sinh sản của nam giới.

Esparza và Namekawa, cùng với nhà khoa học dự án Mengwen Hu, phát hiện ra rằng ATF7IP2 cũng đóng các vai trò khác trong sự phát triển tinh trùng. Ngoài việc nhắm mục tiêu X và Y, nó còn khiến SETDB1 vô hiệu hóa các ký sinh trùng di truyền được gọi là retroelements, nằm rải rác trên tất cả các nhiễm sắc thể và có thể gây ra lỗi gen.​ Họ cũng phát hiện ra rằng ATF7IP2 đóng một vai trò khác, dường như ngược lại đó là, nó kích hoạt một số gen nhất định trên các nhiễm sắc thể không giới tính khác, rất quan trọng trong việc tái tổ hợp và phân loại nhiễm sắc thể thành tế bào tinh trùng. “Thật đáng ngạc nhiên” khi thấy ATF7IP2 có chức năng đa dạng như vậy”, Namekawa nói.

Nghiên cứu protein này có thể tiết lộ một số nguyên nhân gây vô sinh ở nam giới. Namekawa và Esparza đang xem xét các vấn đề mới, hy vọng biết được cách ATF7IP2 kích hoạt một số phần của 44 nhiễm sắc thể khác, ngay cả khi nó làm bất hoạt X và Y. Để thực hiện công việc đó, nó có thể liên kết với các protein khác ngoài SETDB1. Nhóm nghiên cứu đã xác định được con đường thực sự quan trọng này và dự định theo dõi nó để xem nó dẫn tới đâu.

P.T.T (NASATI) theo https://Medicalxpress.com, 3/2024