Khai thác hiện tượng “ăn thịt đồng loại” của tế bào để điều trị ung thư

Các nhà khoa học đã giải quyết được bí ẩn tế bào gần 25 năm. Lần theo dấu vết bằng chứng từ ruồi giấm, chuột rồi đến người, các nhà nghiên cứu nhận thấy các tế bào ăn thịt đồng loại có khả năng gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch hiếm gặp ở người. Phát hiện này giờ đây cho thấy triển vọng tăng cường phương pháp điều trị ung thư sắp tới.

Bức tranh về đại thực bào đang nhấn chìm các tế bào ung thư của sinh viên Hadley Hanson. Nguồn: Hadley Hanson

GS. Denise Montell của UC Santa Barbara (một trường đại học nằm trong Hệ thống Đại học California) cho biết: "Nghiên cứu này đưa chúng ta đi từ nền tảng sinh học tế bào rất cơ bản ở ruồi đến khả năng giải thích một căn bệnh ở người và khai thác kiến thức đó để điều trị ung thư. Mỗi bước đi trong số đó giống như một khám phá lớn ". Các nhà nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của Montell đã công bố phát hiện của họ trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ và hiện đang nghiên cứu các cơ chế và những vấn đề liên quan.

Gen cổ xưa

Đối tượng được quan tâm chính trong câu chuyện này là gen Rac2, và protein mà nó mã hóa. Rac2 là một trong ba gen Rac ở người. Montell, giáo sư xuất sắc về sinh học phân tử, tế bào và phát triển cho biết: “Rac có quá trình tiến hóa rất cổ xưa, vì vậy nó phải thực hiện chức năng cơ bản”.

Protein Rac giúp xây dựng bộ khung của tế bào. Bộ khung này được tạo thành từ các sợi filament năng động, cho phép các tế bào duy trì hình dạng hoặc biến dạng khi cần thiết. Năm 1996, khi nghiên cứu một nhóm nhỏ tế bào trong buồng trứng của ruồi giấm, Montell đã xác định rằng protein Rac có vai trò quan trọng đối với sự di chuyển của tế bào. Kể từ đó, người ta thấy rõ ràng rằng Rac là bộ máy điều hòa sự vận động của tế bào ở tế bào động vật gần như phổ quát nhất.

Trở lại những năm 90, Montell đã nhận thấy dạng hiếu động của protein Rac1, chỉ biểu hiện ở một vài tế bào trong buồng trứng của ruồi và nó đã phá hủy toàn bộ mô. Abhinava Mishra, nhà khoa học làm việc tại phòng thí nghiệm của Montell, giải thích: “Biểu hiện này của Rac chỉ cần hoạt động trong sáu đến tám tế bào sẽ tiêu diệt chết toàn bộ mô, bao gồm khoảng 900 tế bào”.

Một vài năm trước, bằng chứng đầu tiên đã chỉ ra việc ăn thịt tế bào, còn được gọi là ăn thịt đồng loại, dẫn đến sự phá hủy mô. Quả thực, việc ăn thịt đồng loại của tế bào không hiếm như chúng ta tưởng bởi vì có hàng triệu tế bào hồng cầu cũ bị loại khỏi cơ thể con người theo cách này mỗi giây.

Rac2 là một thành phần của quá trình ăn thịt phức tạp. Rac hỗ trợ tế bào ăn thịt này bao vây mục tiêu của nó. Chính vì thế, nhóm nghiên cứu khá tò mò xem liệu dạng hiếu động của protein này có khiến cho các tế bào rìa ven ăn thịt các các tế bào lân cận hay không. Để điều này xảy ra, các tế bào rìa ven cần phải nhận diện được mục tiêu của chúng và điều này đòi hỏi có một thụ thể cụ thể. Quả đúng vậy, khi Mishra chặn thụ thể này, các tế bào hiện thị Rac bị kích thích đã không ăn thịt những tế bào lân cận chúng, và buồng trứng của ruồi giấm vẫn sống và khỏe mạnh. Montell vui mừng nhận thấy: “Vấn đề tồn tại 25 năm của chúng tôi đã được giải quyết và điều đó khiến chúng tôi rất hài lòng”.

Tình trạng miễn dịch bí ẩn

Trong khoảng thời gian phòng thí nghiệm của Montel tạo ra bước đột phá này, Montell cũng đã xem xét đến bài báo nghiên cứu hấp dẫn đăng trên tạp chí Blood. Bài báo này phát hiện ra ba người không có mối liên quan bị nhiễm trùng tái phát có cùng một đột biến, làm tăng hoạt tính Rac2, một loại protein Rac được sản xuất trong tế bào máu. Montell tin rằng phát hiện gần đây của phòng thí nghiệm về ruồi giấm có thể làm sáng tỏ bí ẩn này.

Đột biến của các bệnh nhân chỉ kích hoạt nhẹ, nhưng cũng đủ để họ bị nhiễm trùng nhiều lần và cuối cùng cần phải cấy ghép tủy xương. Xét nghiệm máu cho thấy những bệnh nhân này gần như không có tế bào T, một loại tế bào bạch cầu chuyên biệt quan trọng đối với hệ thống miễn dịch. Nhóm nghiên cứu tại Viện Y tế Quốc gia đã đưa đột biến Rac2 vào chuột và phát hiện ra hiện tượng mất tế bào T một cách bí ẩn tương tự. Họ cũng phát hiện ra rằng các tế bào T có Rac hiếu động phát triển bình thường trong tủy xương của động vật và di chuyển đến tuyến ức, nơi đây chúng tiếp tục trưởng thành mà không gặp sự cố nào. Nhưng sau đó chúng dường như bị biến mất. Vì vậy, bài báo kết thúc với một điều bí ẩn: điều gì đã khiến tế bào T biến mất?

Các tác giả của nghiên cứu trên tạp chí đó đã nhận thấy rằng nhiều bạch cầu trung tính của bệnh nhân - một loại tế bào bạch cầu khác - đã có sự mở rộng. Chúng dường như đang tiêu thụ khá nhiều vật chất, mặt khác lại có hành vi bất thường ở một người khỏe mạnh.

Nguồn ảnh: Matt Perko, UC Santa Barbara

Montell tự hỏi liệu tế bào T của bệnh nhân có biến mất hay không bởi vì các tế bào miễn dịch bẩm sinh của họ giống như bạch cầu trung tính có Rac2 hoạt động đang ăn thịt chúng, rất giống như các tế bào rìa ven của ruồi giấm có Rac hoạt động đang ăn thịt buồng trứng. Nhóm của Montell chuyển sự chú ý sang các đại thực bào-đối tác háu ăn hơn của bạch cầu trung tính-để điều tra. Mishra nuôi cấy đại thực bào người có và không có Rac2 siêu hoạt động cùng với tế bào T. Các đại thực bào có Rac hiếu động đã ăn thịt nhiều tế bào hơn, điều này xác nhận giả thuyết của nhóm từ nghiên cứu của họ với ruồi giấm.

Để kiểm tra xem liệu điều này có thể gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch quan sát được hay không, Melanie Rodriguez, nghiên cứu sinh tại phòng thí nghiệm của Montell, đồng tác giả nghiên cứu đã lấy mẫu tủy xương từ những con chuột có đột biến Rac2 hiếu động tương tự được tìm thấy ở bệnh nhân. Sau đó, cô phát triển tế bào gốc tủy thành đại thực bào và thực hiện một thí nghiệm tương tự như Mishra, nhưng lần này trộn cả đại thực bào và tế bào T có và không có đột biến Rac2. Cô phát hiện ra rằng các đại thực bào có Rac2 hoạt động đã ăn thịt nhiều tế bào T hơn đáng kể so với các đại thực bào bình thường. Tuy nhiên, các tế bào T có Rac2 hoạt động cũng dễ bị tổn thương hơn trước sự ăn thịt của một trong hai loại đại thực bào. Vì vậy, lời giải thích khả dĩ nhất cho việc thiếu tế bào T của bệnh nhân là sự kết hợp của việc tăng tiêu thụ bởi các đại thực bào cũng như tăng tính dễ bị tổn thương của chính các tế bào T. Một bí ẩn y học về con người đã được giải quyết dựa trên những quan sát cơ bản ở ruồi giấm.​

Ý nghĩa của những hiểu biết sâu sắc này đã được mở rộng vào tháng 1 năm 2020, khi Meghan Morrissey, đồng tác giả nghiên cứu, đã mô tả việc lập trình các đại thực bào để ăn tế bào ung thư như một phương pháp điều trị mới cho căn bệnh này, một phương pháp được gọi là CAR-M. Morrissey đã phát hiện ra rằng việc bổ sung thụ thể CAR vào đại thực bào sẽ thúc đẩy hành vi này. Việc kích thích các đại thực bào ăn thịt đồng loại nhiều hơn sẽ làm cho phương pháp tiếp cận này trở nên hiệu quả hơn - đặc biệt khi chúng đặc biệt ăn thịt và tiêu diệt toàn bộ tế bào ung thư.

Montell đã hợp tác với Morrissey, trợ lý giáo sư về sinh học phân tử, tế bào và phát triển, để xác định xem việc bổ sung Rac2 kích hoạt có làm tăng hiệu quả của phương pháp CAR-M hay không.

Rodriguez phát triển đại thực bào từ tủy xương của chuột bình thường và chuột đột biến bằng Rac2 được kích hoạt. Họ phát hiện ra rằng các tế bào Rac bình thường và hiếu động với các thụ thể giả không ăn nhiều mục tiêu của tế bào B. Các đại thực bào bình thường có thụ thể CAR tiêu thụ nhiều tế bào B hơn, giống như Morrissey đã chỉ ra trước đây. Tuy nhiên, các đại thực bào có cả thụ thể Rac và CAR hiếu động đã ăn số lượng tế bào B nhiều gấp đôi so với nhóm chỉ có CAR. Rac2 được kích hoạt dường như cũng làm tăng khả năng "siêu ăn" và tiêu diệt nhiều tế bào ung thư của các đại thực bào háu ăn.  Kết quả cho thấy rõ rằng Rac được kích hoạt và thụ thể đều cần thiết để đạt được hiệu quả nâng cao.

Montell giải thích, nếu thêm Rac hoạt động mà không có thụ thể phù hợp thì nó sẽ không có tác dụng gì. Điều này là tin tốt cho bất kỳ phương pháp điều trị tiềm năng nào vì nó sẽ giúp các bác sĩ có cách tập trung tấn công các đại thực bào đã biến đổi vào các tế bào ung thư.

Hiện nay có một phương pháp điều trị ung thư được gọi là CAR-T, sử dụng thụ thể CAR và tế bào T của chính bệnh nhân để tấn công và tiêu diệt ung thư. Nó có hiệu quả cao đối với một số bệnh ung thư, nhưng có nhiều bệnh không đáp ứng. CAR-M, phiên bản mới hơn của CAR-T, gần đây đã tham gia thử nghiệm lâm sàng ở người và cho đến nay có vẻ an toàn. Montell quan tâm đến việc khai thác các đại thực bào CAR được tăng cường Rac để tăng hiệu quả của phương pháp điều trị CAR-M. Họ đã nộp bằng sáng chế tạm thời cho kỹ thuật này mà họ gọi là Race CAR-M và đang mời các công ty công nghệ sinh học hợp tác để phát triển hơn nữa phương pháp này.

Họ cũng đang điều tra xem liệu kỹ thuật này, vốn rất hiệu quả trong phòng thí nghiệm, có hoạt động trong các tế bào miễn dịch mới được thu thập ở người và trong các mô hình ung thư động vật, ở chuột và cá ngựa vằn hay không. Nhóm cũng đang khám phá cách Rac2 thực hiện tất cả điều này ở cấp độ phân tử, sâu bên trong tế bào.

Xa hơn nữa, Montell muốn biết phương pháp điều trị RaceCAR-M có thể nhắm mục tiêu thành công bao nhiêu loại ung thư. CAR-T có hiệu quả chống lại các bệnh ung thư như bệnh bạch cầu và ung thư hạch, nhưng không hiệu quả chống lại các bệnh ung thư khối u rắn như vú, phổi hoặc ruột kết.

P.T.T (NASATI), theo https://phys.org/news/2024-01-bad-cells-good-harnessing-cellular.html, 7/1/2024