Hy vọng mới trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy

Thứ ba - 30/01/2024 21:28 0

Protein HOXA9 bị biểu hiện quá mức trong hầu hết các trường hợp bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy (AML) và có liên quan đến kết quả điều trị kém ở bệnh nhân. Tuy nhiên, HOXA9 là loại protein khó nhắm tới mục tiêu điều trị, vì vậy các nhà nghiên cứu tại Bệnh viện Nghiên cứu Trẻ em St. Jude-Hoa Kỳ đã tìm cách để dập tắt nó một cách gián tiếp.

Sử dụng sàng lọc CRISPR/Cas9, nhóm tác giả đã xác định được RBM5, chứng minh mối liên hệ nhân quả giữa biểu hiện RBM5 và sự tăng sinh tế bào ung thư bạch cầu. Liên kết này được điều khiển bởi chức năng kép mới của RBM5 vừa là bộ xử lý DNA và RNA trong biểu hiện gen. Sự biểu hiện quá mức của protein HOXA9 là dấu hiệu đặc trưng của AML, xuất hiện ở hơn 70% trường hợp, thường có tiên lượng xấu. Mặc dù điều này có nghĩa nó là một mục tiêu thuốc hữu ích, nhưng vai trò của protein như một yếu tố phiên mã đã khiến nó trở nên "không thể điều trị được" vì một loại thuốc can thiệp vào HOXA9 có thể sẽ có nhiều tác dụng ngoài mục tiêu khác.

Điều này đã truyền cảm hứng cho nhóm tác giả tiếp cận vấn đề theo cách khác bằng cách nghiên cứu các protein HOXA9 hoạt động cùng và dựa vào đó để hoạt động. Tiến sĩ Chunliang đưa ra chiến lược sàng lọc CRISPR để xác định các mục tiêu của HOXA9, và phát hiện ra nhiều cơ hội. Phương pháp sàng lọc CRISPR/Cas9 có thiết kế đơn giản nhưng vô cùng hiệu quả. Nó liên quan đến việc gắn thẻ huỳnh quang vào gen HOXA9 và chèn nó vào các dòng tế bào ung thư bạch cầu. Điều này cho phép các nhà nghiên cứu theo dõi sự khác biệt về mức độ biểu hiện bằng cách xem xét huỳnh quang trong tế bào.

Tiến sĩ Chunliang giải thích: “Chúng tôi muốn xác định một bộ điều chỉnh mới có thể nhắm mục tiêu hoặc mới hơn. Vì vậy, đã tiến hành sàng lọc CRISPR toàn bộ bộ gen một cách khách quan để nhắm mục tiêu vào tất cả các gen biểu hiện trong tế bào. Điều này cho phép kiểm tra các con đường khác nhau nơi HOXA9 để lại dấu vết huỳnh quang”. Tiến sĩ Chunliang nói rằng: “Điều này khá ngạc nhiên đối với chúng tôi vì các yếu tố nối điều chỉnh các kết hợp khác nhau, nhưng thường không điều chỉnh mức độ. Dữ liệu cho thấy các protein này kiểm soát mức độ biểu hiện HOXA9. Vì vậy, chúng tôi đưa ra giả thuyết có thể các yếu tố nối có chức năng khác, chẳng hạn như chức năng kép”.

Protein nổi bật là protein RBM5 gắn với RNA. Nhóm tác giả phát hiện ra RBM5 được biểu hiện cao trong các tế bào ung thư bạch cầu so với những loại tế bào khác và cả hai vị trí gắn DNA và RNA đều quan trọng đối với chức năng gây ung thư của nó. Mặc dù họ RBM bao gồm các yếu tố nối RNA quan trọng, nhưng chức năng của chúng trong quá trình phiên mã DNA vẫn chưa được biết rõ. Để giải quyết vấn đề điều hòa phiên mã trực tiếp của RBM5/HOXA9, họ đã tạo ra một hệ thống cho phép phân hủy cấp tính RBM5.

Tiến sĩ Chunliang giải thích: “Ngay sau khi protein RBM5 được loại bỏ khỏi tế bào, nồng độ HOXA9 mRNA đã giảm đáng kể. Sự giảm này xảy ra sớm nhất là hai giờ sau đó nhưng không ảnh hưởng đến các sự kiện nối của HOXA9. Ngoài ra, các tế bào ung thư bạch cầu bị mất khả năng sản xuất RBM5 đã được giải cứu nhờ sự biểu hiện quá mức của HOXA9, điều này càng chứng tỏ mối liên kết giữa hai protein. Chúng tôi nghĩ RBM5 là một gen phụ thuộc rất tốt, nên là mục tiêu tốt dựa trên các thử nghiệm chức năng. Nếu chúng ta có thể nhắm mục tiêu cụ thể vào sự thu hút liên kết DNA của các protein này, có thể kết hợp với liệu pháp hiện có khác để nhắm mục tiêu bệnh bạch cầu do HOXA9 gây ra”.

Nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Genome Biology.

Đ.T.V (NASATI), theo https://medicalxpress.com/news, 1/2024

Nguồn: Sưu tầm

  Ý kiến bạn đọc

Thống kê truy cập
  • Đang truy cập89
  • Hôm nay39,987
  • Tháng hiện tại823,308
Bạn đã không sử dụng Site, Bấm vào đây để duy trì trạng thái đăng nhập. Thời gian chờ: 60 giây